Nuovo meccanismo di regolazione genica per la flessibilità di memoria
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 09 maggio 2020.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La neurobiologia molecolare della memoria, in gran parte sviluppata dal
Premio Nobel Eric Kandel e dalla sua scuola, costituisce oggi il principale
cimento della ricerca per la comprensione della base biologica della capacità
umana di ricordare, anche attraverso lo studio dei processi equivalenti in
varie specie animali. Sebbene sia irrinunciabile la conoscenza derivata dai diversi approcci ordinati per gradi crescenti
di complessità, che vanno dalla neurochimica dei piccoli circuiti alla
psicologia e psicopatologia delle memorie autobiografiche, le nuove
acquisizioni nel campo della cosiddetta hard neuroscience
occupano un posto privilegiato, sia perché direttamente o indirettamente
interessano gli studiosi di tutti gli altri livelli, sia perché è ragionevole
credere che gli sviluppi futuri delle conoscenze di base influenzeranno
notevolmente anche l’approccio psicologico e psicopatologico[1].
Una simile premessa, superflua nelle nostre riunioni tra soci, assume
importanza nelle pubblicazioni, soprattutto in considerazione del riemergere nel
dibattito scientifico corrente della contrapposizione fra riduzionisti e
olisti, non solo per scelte estremistiche realmente operate da alcuni ricercatori,
ma anche per la resa narrativa da parte di science writers in ipersemplificazioni
quasi caricaturali delle posizioni culturali contrapposte. La nostra scuola neuroscientifica
custodisce come un patrimonio di intelligenza potenziale, prima ancora che di
conoscenza, la necessità di conservare approcci metodologici diversi e continuare
ad approfondire tutte le possibilità di interscambio o cross-talking, come è di moda dire oggi.
Paul Marshall e colleghi, seguendo la pista della comprensione del ruolo
fisiologico delle conformazioni del DNA diverse da quella canonica con avvolgimento
destrorso (B-DNA) hanno scoperto un ruolo nell’estinzione della memoria dei
tratti di elica avvolti con torsione a sinistra, detti Z-DNA.
(Marshall P. R. et al.,
Dynamic regulation of z-DNA in the mouse prefrontal cortex by the RNA-editing
enzyme Adar1 is required for fear extinction. Nature Neuroscience – Epub ahead of
print doi: 10.1038/s41593-020-0627-5, 2020).
La provenienza
degli autori è la seguente: Cognitive Neuroepigenetics
Laboratory, Queensland Brain Institute, The University of Queensland, Brisbane,
QLD (Australia); Cancer and RNA Biology Laboratory, St Vincent’s Hospital, The
University of Melbourne; Mary MacKillop Institute for Health Research,
Australian Catholic University, Fitzroy, VIC (Australia).
Di recente, le parti di doppia elica
configurate per la torsione a sinistra come Z-DNA sono venute all’attenzione
dei ricercatori per il rilievo che possono avere nel melanoma: nell’epidermide
quote significative di Z-DNA si rilevano nelle cellule dello strato basale; con
il processo di maturazione (citomorfosi), che porta alla
cheratinizzazione cellulare progressiva fino alla perdita del nucleo, si ha una
parallela riduzione della quantità di Z-DNA, che non si osserva nel melanoma.
Il DNA a doppia elica sinistrorso è
stato per la prima volta descritto nel 1970 da Robert Wells e colleghi in uno
studio di una sequenza ripetuta di inosina-citosina[2], Pohl e Jovin (1972) definirono
il rapporto fra il comune B-DNA e lo Z-DNA come un processo di conversione
della struttura del primo in quella del secondo; altri importanti studi furono
condotti al MIT da Andrew H. J. Wang e Alexander Rich[3], fino alla cristallizzazione di una giunzione fra B-DNA e Z-DNA ottenuta
nel 2005, che suggerì il ruolo dei tratti di doppia elica sinistrorsi nella
cellula. Nel 2007 è stata descritta la forma corrispondente dell’acido
ribonucleico, lo Z-RNA.
Marshall e colleghi, nello studio
qui recensito, mostrano che nei neuroni della corteccia prefrontale del topo la
formazione di Z-DNA è implicata nel costituirsi della memoria di estinzione.
Per comprendere l’importanza del
fenomeno dell’estinzione nei processi di flessibilità della memoria è
necessario aver presente il condizionamento classico descritto per la
prima volta dal fisiologo russo Ivan Pavlov, il quale al suono di un campanello
presentava costantemente un bolo alimentare costituito da carne ad un cane, in
modo che associasse lo stimolo acustico alla visione del cibo. Come ognuno
ricorda, dopo un certo numero di presentazioni, il cane cominciò a salivare al
suono del campanello, rivelando la formazione di una memoria associativa fra lo
stimolo sonoro e l’arrivo del cibo. L’associazione era così stretta che il suo
apparato digerente aveva cominciato a prepararsi alla digestione di quel bolo,
che prese il nome di stimolo non condizionato (US) per distinguerlo dal suono
del campanello, detto stimolo condizionato (CS), ossia elemento percettivo
associato all’evocatore naturale dell’appetito alimentare (reazione fisiologica
o non-condizionata) per far sviluppare una risposta condizionata (CR).
Attualmente lo stimolo naturale o US
è chiamato anche rinforzo – ovviamente quando l’esperimento non è basato
sull’apprendimento di una risposta di evitamento mediante un dissuasore – e lo
stimolo da associare (CS) è costituito più spesso dall’accendersi di una luce.
Il condizionamento classico ha rivelato il meccanismo elementare che consente a
un animale di prevedere gli eventi.
Se CS, suono o luce che sia, viene
omesso prima di presentare la carne al cane, o il formaggio al topo, può aversi
un cambiamento: dopo un certo numero di volte in cui lo stimolo che precede la
ricompensa non compare, si ha una riduzione della probabilità di evocare la
risposta condizionata o CR. Se la ricompensa appare da sola per un tempo
protratto non si evoca più la CR: in questo caso si è avuta una estinzione.
In altri termini, se la carne è offerta sistematicamente senza più il suono del
campanello, il condizionamento associativo si perde e il cane non saliva più
udendo lo stimolo acustico: l’apprendimento condizionato si è estinto.
È importante sottolineare che le
evidenze sperimentali hanno dimostrato che l’estinzione non si verifica
per indebolimento della traccia associativa e, dunque, non è paragonabile al “dimenticare”,
ma è il prodotto attivo di un nuovo apprendimento. L’animale apprende
che il suono non predice più l’arrivo del cibo: il CS ha perso il suo
significato di segnale predittivo.
Si comprende l’importanza del
processo di estinzione delle memorie associative nell’adattamento all’ambiente
e, più in generale, nella flessibilità necessaria al successo adattativo di una
specie. Se l’associazione fra stimoli, dopo un certo numero di volte e un dato
livello di consolidamento rimanesse in permanenza come le memorie autobiografiche,
genererebbe un “maladattamento”, in quanto in natura gli
eventi associabili sono mutevoli, e possono presentarsi cambiamenti anche dopo
lunghi periodi di associazione. La possibilità di apprendere la perdita di
significato di uno stimolo condizionato costituisce la base fondamentale della flessibilità
nell’apprendimento comportamentale e nell’atteggiamento intelligente di fronte
a nuove esperienze.
Marshall e colleghi hanno rilevato nei
neuroni della corteccia prefrontale di topo che lo Z-DNA si forma durante l’apprendimento
della paura e si riduce durante l’apprendimento che determina l’estinzione. La
modifica attiva della memoria della paura, che ne causa la perdita, sembra
essere mediata, almeno in parte, dalla diretta interazione tra Z-DNA e Adar1,
un enzima RNA-editing.
In particolare, i ricercatori sono
riusciti a stabilire che Adar1 si lega allo Z-DNA durante il processo di
apprendimento dell’estinzione della paura appresa per associazione in
precedenza; nei siti della doppia elica cui si era legato Adar1 si registrava
una successiva riduzione quantitativa dello Z-DNA. Marshall e colleghi hanno
allora sperimentato il knockdown di Adar1, rilevando che l’eliminazione
della funzione dell’enzima determina l’incapacità di modificare la memoria di
una paura, nella forma specificamente acquisita nella fase sperimentale
precedente, e blocca i cambiamenti dipendenti dall’attività nella struttura del
DNA e nello stato delle molecole di RNA. Tutti gli effetti prodotti dal knockdown
di Adar1 sono stati prontamente cancellati dall’introduzione della molecola
integra di Adar1.
I risultati emersi da queste
osservazioni sperimentali suggeriscono un nuovo meccanismo di regolazione
genica indotta dall’apprendimento, dipendente dalle proteine che
riconoscono stati strutturali alternati del DNA richiesti per la flessibilità
della memoria.
L’autore della
nota ringrazia
la professoressa Diane Richmond per il contributo sulla genetica e sullo Z-DNA e
invita alla lettura delle recensioni di studi di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-09 maggio 2020
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La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International
Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Recentemente abbiamo trattato lo
studio della memoria umana principalmente dal punto di vista neuropsicologico e
delle scienze cognitive (v. Note e Notizie 02-05-20 Fascino della memoria e
modi non corretti di studiarla).
[2] Mitsui Y., et al. Nature
228 (5277): 1166-1169, 1970.
[3] Wang A. H., et al. Nature 282 (5740): 680-686, 1979.